Papel de ET-1 en la expresión de COX-2 y la contractilidad vascular en hipertensión. Modulación pro PPARY

Resumen

Las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de mortalidad y morbilidad en todo el mundo. De éstas, la hipertensión arterial es la más extendida, siendo responsable de un 12,8% de las muertes totales. Actualmente esta patología está considerada una enfermedad inflamatoria crónica y se relaciona con elevados niveles de citoquinas, de mediadores proinflamatorios como prostanoides derivados de la isoforma inducible de la ciclooxigenasa (COX-2), así como de especies reactivas de oxígeno (ROS). Estos factores participan en el desarrollo de las alteraciones funcionales y estructurales de la pared vascular características de la patología hipertensiva. El sistema renina-angiotensina (SRA), a través de su principal péptido efector angiotensina II (Ang II), tiene un papel fundamental en el desarrollo de estos procesos inflamatorios. Por otra parte, el sistema endotelina (ET) es un importante modulador del tono vascular, el crecimiento y los mecanismos vasculares de control de la presión arterial; además posee acciones proinflamatorias, por lo que una alteración en el mismo también contribuye a la patología hipertensiva. Los receptores activados por el proliferador de peroxisomas γ (PPARγ) tienen importantes acciones antiinflamatorias ejercidas mediante la regulación de la expresión de genes por mecanismos de transrepresión. PPARγ se expresa en todas las células de la pared vascular, donde su producción de citoquina, la expresión de moléculas de adhesión, la fibrinólisis, etc. Entre los mecanismos implicados en las acciones antiinflamatorias de los agonistas de PPARγ destaca su capacidad de reducir el estrés oxidativo. El objetivo general de este trabajo ha sido analizar la modulación por PPARγ en la participación de ET-1 en la aumentada expresión de COX-2 en hipertensión, asé como en el efecto de ET-1 sobre la contractilidad vascular. Para ello, se han utilizado: 1) aorta y arteria mesentérica de resistencia de ratas normotensas Wistar-Kyoto (WKY), espontáneamente hipertensas (SHT) y SHR tratadas con el agonista PPARγ pioglitazona o con el antagonista de receptores AT1 losartán, y 2) cultivos primarios de músculo liso vascular (CMLV) de aorta de ratas WJY y SHR estimulados con Ang II y ET-1 en ausencia y en presencia de pioglitazona. Los principales hallazgos de este trabajo son: 1. Pioglitazona reduce el incremento del estrés oxidativo y de la expresión vascular de COX-2, pre-pro-ET-1 y del receptor ETA asociados al SRA de hipertensión. Además, la glitazona aumenta la expresión de receptores ET8. 2. La estimulación con Ang II incrementa la expresión de COX-2, siendo este efecto mayor en CMLV de SHR que en WKY. Además, en células de SHR, pero no de WKY, Ang II aumenta los niveles de pre-pro-ET-1 que contribuye a la inducción de COX-2 por Ang II en estas células. 3. En cultivos de células de SHR, ANg II incrementa el estrés oxidativo por la activación de los factores de transcripción AP-1 y NFkB. Estos mecanismos participan en la expresión de pre-pro-ET-1 y COX-2 inducida por Ang II. 4. Pioglitazona reduce los niveles de pre-pro-TE-1 y COX-2 inducidos por AngII mediante la reducción de ROS por interferencia con AP-1 y NFkB. 5. En CMLV de SHR, ET-1, a través de receptores ETA, induce la expresión de COX-2 por mecanismos dependientes de ña activación de Ap-1 y NFkB y de la subsecuente producción de ROS. 6. Pioglitazona disminuye el estrés oxidativo con la activación de AP-1 y NFkB; estos mecanismos contribuyen a la reducción de la expresión de COX-2 inducida por ET-1 producida por el agonista PPARγ. 7. En arterias de SHR, pero no de WKY, ET-1, a través de receptores ETA, potencia la contracción de fenilefrina. Este efecto está mediado por el aumento de la participación de derivados de COX-2 que actúan a través de receptores TP, así como por la reducción de la participación de óxido nítrico (NO). Además, ET-1 aumenta la actividad NADPH oxidasa, lo que puede contribuir a la reducción de la biodisponibilidad de NO observada. 8. En arterias de ratas hipertensas tratadas con pioglitazona, ET-1, a través de receptores ET8, reduce la contracción a fenilefrina por incrementar la biodisponibilidad de NO y su participación en la respuesta contráctil. Además, en estas condiciones, se observa una disminución de la actividad NADPH oxidasa. En conclusión, los resultados de esta Tesis indican que pioglitazona disminuye la incrementada expresión vascular de COX-2 en hipertensión mediante la reducción tanto de la producción de ET-1 como de su efecto sobre la expresión de dicha enzima proinflamatoria. Además, la glitazona reduce la relación entre la expresión de receptores ETA y ETB, revirtiendo el efecto de ET-1 sobre la contracción de fenilefrina; en esta situación, ET-1 reduce dicha contracción debido al aumento en la biodisponibilidad de NO. La actividad antioxidante de este compuesto contribuye a los efectos vasculares mencionados. Estos resultados permiten avanzar en el conocimiento de los mecanismos que contribuyen a los efectos cardioprotectores de los agonistas PPARγ y de la importancia d estos compuestos en la mejora de la inflamación vascular asociada a la hipertensión.